「MDSの病態形成にHIF1Aが中心的役割」を証明
主流とは異なる目線で研究に取り組み続ける（前編）
林嘉宏（東京薬科大学 生命科学部生命医科学科 腫瘍医科学研究室 講師）
2019.08.29
骨髄異形成症候群（MDS）では、数多くの遺伝子変異が同定されてきたが、その発症機序は未だ明らかとなっていない。一方で、MDSを臨床的に特徴づける主な表現型は、遺伝子異常の種類によらず共通している。東京薬科大学腫瘍医科学研究室の林嘉宏氏はここに着目し、細胞の増殖やアポトーシス、造血幹細胞や免疫細胞の制御などに関わる遺伝子群の発現を制御するHypoxia inducible factor-1α（HIF1A）が、MDSの病態形成において中心的役割を果たすことを明らかにした。「“主流”とは異なる目線で研究に取り組んだ成果。今後も人とは違うアプローチで仮説を立て検証を続けていく」と前を向く。
骨髄異形成症候群（MDS）に共通する病態発症に、低酸素誘導因子（Hypoxia inducible factor）-1α（HIF1A）シグナルの活性化が中心的役割を果たしていることを明らかにした研究結果が、2018年8月に米国がん学会雑誌『Cancer Discovery』に「Pathobiological Pseudohypoxia as a Putative Mechanism Underlying Myelodysplastic Syndromes」というタイトルで掲載されました1)。この研究は、私が勤務していた米国・シンシナティ小児病院医療センターとの共同研究で、2018年10月の第80回日本血液学会学術集会のシンポジウム「Rising Stars in JSH」でも発表しました。研究結果を発表してから論文化まで4年を費やしましたが、それまでの様々な苦労が報われ、嬉しくもあり、またほっとしました。
MDS発症に病態生物学的な共通因子
遺伝子変異によらず骨髄でHIF1Aシグナルが亢進
MDSは、造血幹細胞に生じる遺伝子異常が原因で発症し、無効造血による血球減少と、白血病に進展するクローン性増殖を特徴とする難治性の造血器腫瘍です。疫学的研究では60歳以上の高齢者に多く、年齢とともに発症頻度が高くなることが明らかになっており、わが国でも人口の高齢化に伴い患者数が急増しています。
近年、次世代シークエンス技術の進歩により、MDSでは非常に数多くの遺伝子変異が同定されてきましたが、MDSの病態の発症メカニズムは未だ明らかとなっていません。MDSを臨床的に特徴づける主な表現型は、細胞の異形成、無効造血、クローン性増殖、炎症性免疫亢進、アポトーシス亢進、骨髄線維症などで、これらは遺伝子異常の種類によらず共通しています。私は、これらのことからMDSの病態を引き起こす病態生物学的な共通因子の存在があるとの仮説を立てました。
研究当初にいくつかの候補となる因子を挙げ、実験を開始しました。その候補の一つで私が当初から着目していたのが、HIF1Aです。HIF1Aは、細胞の増殖、アポトーシス、血管新生、糖代謝、造血幹細胞制御、免疫細胞制御など様々な生理的機序に関わる遺伝子群の発現を制御しています（図1）1)。もともとは低酸素下で誘導される因子として同定されましたが、遺伝子変異やミトコンドリア代謝異常などに伴い、定常酸素下でもその発現が亢進することがわかってきました。
そして、MDS患者のCD34陽性の骨髄細胞では、HIF1Aシグナル経路が遺伝子変異の種類によらず活性化していることを見出しました（図2）。次に、HIF1Aタンパクの発現を血液系細胞に誘導したマウスは多彩なMDSの病態を発症すること、主要なMDS関連遺伝子の変異が、ミトコンドリア機能異常や代謝異常、ユビキチン化制御異常など様々な機序により、HIF1Aシグナル経路を活性化させることも明らかにしました。また、MDSモデルマウスでHIF1Aの発現を欠損させると病態進行が抑制されることも分かりました。さらにHIF1A阻害剤の投与により、MDSモデルマウスと、ヒトMDS細胞移植マウスにおいて病態進行の抑制に効果的であることも示しました。
これらの研究成果をもとに、MDSの病態解明がさらに進むこと、MDSの治療ではHIF1Aシグナル経路を標的とした新たな治療戦略が構築されることが期待されます。
大学入学後にAML発症、骨髄移植を受ける
AMLの若者の死と遭遇、病気を治す研究の道へ
私は滋賀県で生まれ育ち、地元の県立彦根東高校を卒業後、やはり地元の滋賀医科大学に入学しました。家族には医師はいませんが、子どもの頃、祖父が入退院を繰り返し、医師や看護師のお世話になる様子などを見て、漠然と医師になりたいなあと考え、医学部に進学しました。
ところが、大学2年生の夏、急性骨髄性白血病（AML）を発症したのです。琵琶湖から流れ出る瀬田川は関西の学生のボート部のメッカで、私もボート部に入部し、夏の大会を目指して合宿中でした。その最中、微熱が続き、これまで経験したことのない動悸を感じ、近くの診療所を受診しました。その後すぐに「大きな病院に行くように」との連絡があり、滋賀医大病院を受診したところ、直ちに骨髄穿刺が行われ、そのまま入院となりました。
翌日、主治医から「病名は急性骨髄性白血病」と告げられました。その後の詳しい話はよく覚えていませんが、当たり前の日常が遠くに行ってしまい、なぜ自分がこんな目に遭うのかという怒り、不安、恐怖を感じました。自暴自棄の時期を経て、「4割は死ぬ」かもしれないという運命も受容し、骨髄移植を受けることにしました。幸い、地固め療法も順調に進み、移植前には気持ちが落ち着いてきました。
「医学生が入院している」ということで、教授回診では必ず「ちゃんと勉強しているか」と声を掛けられました。1年休学の後、2005年3月に医学部を卒業し、大学病院で初期研修を受け、2007年に滋賀医大の消化器血液内科の医員となりました。血液内科の道に進むことに迷いはありませんでした。
医師になって4年目、当時の教授の藤山佳秀先生から「大学院に進学しないか」と声を掛けられ、大学院に進みました。こうして病院勤務を続けながらの研究生活が始まりました。
その年に、血液内科にAMLの高校生が入院してきました。ボート部だという話を聞き、自分と同じように悩んだり怒ったりしている様子に共感し、一方で、やはり自分と同じように寛解導入療法を受け、地固め療法に進み、移植を受けて退院していくものと思い込んでいました。しかし、治療の甲斐なく彼は亡くなってしまいました。このことがきっかけで「病気を治すために、自分ができることはないか」と深く考え、臨床に直結する研究に取り組もうと思うようになりました。そこで藤山先生に相談したところ、藤山先生の出身大学（京都府立医科大学）の後輩である京都大学の前川平先生を紹介されました。1年間の彦根市立病院での血液内科勤務を経て、2010年4月に京都大学医学部附属病院輸血細胞治療部の特別研究学生となり、私の研究者としての生活が始まりました。ただし、滋賀医大消化器血液内科の関連病院での診療も続きました。
CMLの病態へのC/EBPβの関与を明らかに
独創的な視点で取り組む研究スタイルを確立
京大輸血細胞治療部の研究員となった初日に、ご指導を受ける平位秀世先生から「研究テーマは慢性骨髄性白血病（CML）。C/EBPβという重要な転写因子との関係を一緒に調べよう」との話を聞き、その日からCMLの病態解明と新規治療戦略の構築を目指す研究に取り組み始めました。
平位先生には良く言えば手取り足取り、つまりスパルタ式の指導を受けました。臨床の世界から研究の世界に飛び込んだため、最初の頃こそ、ピペッティングなど基本技術の習得に時間を費やしましたが、やがて研究の楽しさを覚えるようになりました。
慢性期CMLでは、好中球系の細胞が増加するという臨床的特徴があります。一方、感染症や炎症に伴い、類白血病反応と呼ばれる好中球造血の亢進がみられ、時に慢性期CMLとの鑑別が必要となります。私は、感染症などの緊急時にはC/EBPβが、造血幹・前駆細胞の分化・増殖を促すことで、好中球造血を亢進させることを動物モデルで明らかにし、これが2012年の『The Journal of Immunology』に掲載されました2)。初めての海外雑誌への掲載でした。
1) Hayashi Y, et al. Cancer Discov. 2018; 8(11): 1438-1457.
2) Satake S, et al. J Immunol. 2012; 189(9): 4546-4555.
〈後編では、留学先のシンシナティ小児病院医療センターでの研究生活や、よい研究成果が出ても論文化がなかなか実現できず苦労された経験について語っていただきました。〉