リンパ腫の予後を規定する微小環境遺伝子を同定
腫瘍細胞との関わりを最新手法で解明へ（前編）

悪性リンパ腫の腫瘍細胞と微小環境細胞との関わりについて研究を進める九州大学大学院病態修復内科学の宮脇恒太氏。nCounterやCODEXなどの最新機器を駆使して、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の新規層別化モデルを開発し、微小環境による予後規定メカニズムを明らかにしつつある。「研究はまだ途上。研究を発展させ、新しい予後モデル、治療戦略の開発を臨床現場に還元したい」と意気込む。

　臨床医として働いた後、2011年に九州大学大学院に入学、研究を開始しました。まずは、赤司浩一教授のもとで造血システムの研究を始め、悪性リンパ腫の研究に取り組むことになったのは2015年頃からです。対象としたのは、最も患者数が多いびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）です。DLBCLの予後は現在の標準療法であるR-CHOP療法の登場により大きく改善しましたが、再発した約4割の患者の予後は極めて悪く、患者さんにとっては、R-CHOP療法が効くかどうかが運命の分かれ道となります。そこで私たちは、どの患者さんがR-CHOP療法の恩恵を受けられるのかを予測できる予後層別化モデルの構築に取り組んでいます。標準治療に対する反応性を精確に予測できれば、CAR-T治療を含む他の治療を優先的に考えるべき患者さんを抽出でき、より良い治療戦略の構築に貢献できると考えています。

　そのため、RNAシークエンスやnCounterを用いた網羅的な遺伝子発現解析を行ない、予後を決定する候補遺伝子のスクリーニングを行ないました。nCounterは新しい遺伝子発現解析システムで、従来方法よりも非常に精確に遺伝子の発現レベルを評価することができるため、現在多くの研究で使っています。当時、シングルセル解析用装置として売り出そうとした販売元から、私たちがちょうど行なっていたシングルセル研究のデータをこの器械で再現できるか検証してほしい、という依頼があったことが出合いのきっかけです。ところが使っているうちに、シングルセル解析よりもホルマリン固定検体の解析の方が相性が良いと感じるようになり、リンパ腫研究に用いてみました。これが予期せぬ、嬉しい気付きとなりました。

　当初の目論見では、予後の悪い患者さんに特徴的な遺伝子が釣れてくると期待していました。それらが新規の治療標的になりうるからです。ところが蓋を開けてみると、予後因子として挙がってきた遺伝子のほとんどが予後良好を規定するものでした。しかもそれらは腫瘍細胞が発現しているものではなく、濾胞性T細胞、マクロファージ、間質細胞などの微小環境細胞が発現している遺伝子だったのです。一般的には、がんの悪性度を規定するのは不死化や細胞増殖能力、薬剤耐性など、がん細胞自体の性質が中心で、DLBCLでも同様のことが言われてきました。しかしながら、得られた結果は、DLBCLではリンパ腫細胞を取り囲む微小環境の細胞の構成によって大きく治療予後が変わる、というものでした。はじめは想定外の結果に残念な気持ちでしたが、ディスカッションを通じて、赤司先生や加藤光次先生、岩崎浩己先生に「むしろ面白いんじゃないか」と背中を押してもらったことで、その後の研究が大きく進みました。また、この種の研究は患者さんの精確な臨床情報が肝となります。実際、患者さんは施設を転々としながら治療を受けることも多く、数百人の患者さん一人一人の情報を地道に集める必要がありました。検体収集にも膨大な労力が必要です。こういった地味な仕事は僕一人では到底成しえるものではなく、大学院生であった杉尾健志君や佐々木謙介君と苦労やハプニングもシェアしながらチームとして行なったからこそ、意義深い仕事ができたと思っています。

　続いて、DLBCLの微小環境がなぜ臨床的予後を規定しうるのか、を知るために研究を進めました。微小環境に基づく予後層別化モデル（DLBCL Microenvironment Signature Score：DMS score）を作成し、DMS scoreと様々な遺伝子異常との関連を調べました（図）。これまで、DLBCLの予後を規定する因子は、リンパ腫の由来する正常細胞のタイプや、MYCの発現、遺伝子異常など多くのものが報告されてきました。DMS scoreは、これら多様な予後因子のそれぞれと逆相関することが分かりました。つまり、微小環境は、リンパ腫細胞に生じる種々の異常によって規定される悪性度を、総合的に反映することが明らかになりました。DMS scoreを見るだけで、その他の多くの検査をすることなく臨床的予後を知ることができるのです。現在は、実臨床で使える臨床検査薬としての開発を目指して研究を進めています。

　その一方で、これまでの研究で明らかになってきた微小環境細胞がどのようにDLBCLの予後を規定するのか、のメカニズム解明にも取り組んでいます。そのためには、微小環境細胞が組織中に、あるいは腫瘍細胞とどのような位置関係で存在するのか、どのような機能を持つのかを知ることが必要です。HyperionやCODEXという新しいテクノロジーを使って組織上のシングルセル解析を行ない、腫瘍細胞や微小環境細胞がどのように関わり合っているのかを解析しています。これらの研究を通じて、DLBCLの予後規定メカニズムを明確化するとともに、R-CHOP療法の恩恵を受けられない患者さんに対する新たな治療標的を見出し、新規治療に結び付けられればと思っています。

高校3年までピアニストの夢を描きながらも、医学部へ
大学での成績は超低空飛行

　現在は悪性リンパ腫の研究に取り組んでいますが、ここに至るまでには幾多の紆余曲折がありました。というより、自らの歩む方向を定められず漂うように生きてきたので、この企画で過去に掲載された先生方を見ると私なんて完全に場違いな気もします。ただ、若い先生に「こんな人もいるんだなぁ」と逆の意味で勇気を与えられるかもしれない、と考え、今回のお話をお受けしました。

　私は群馬県前橋市で生まれ、育ちました。小・中学生のときはラグビーに没頭する毎日で、高校進学以降も続けようと考えていました。でも、高校入学前の健康診断で、心臓の珍しい不整脈が発覚したことを機にラグビーは断念、代わりにこれも子どものときから続けてきたピアノに打ち込みました。他にしたいこともありませんでしたし、高校3年生の夏までは、ピアノで生計を立てよう、芽が出るまでは“主夫”となって家庭を支えたい、という夢というか将来像を漠然と描いていました。しかし、高校最後の三者面談に、そういった場には全く登場しなかった父親が突如参加し、私の音大への進路希望に異を唱えました。「自分で食い扶持を稼げるように手に職を付けろ」、とかそんな話だったと思います。その後、担任の先生と相談し、医学部進学に舵を切りました。お恥ずかしい話ですが、医学部受験は高邁な精神で挑んだわけではなく、当時は資格として、という感覚でした。

　実は、私の父親は血液内科の医師です。父は私が起きる前に出勤し、私が寝た後に帰宅するという生活を続けていたため、たまにしか家にいない存在でした。家族旅行の思い出もありません。そのため、私は医者の生活に対してネガティブな印象が強く、ましてや血液内科医になりたい、などという気持ちは微塵もありませんでした。父は子どもたちに医者になるように勧めることもありませんでしたので、当時のことを思い出してみると、現在曲がりなりにも血液内科医としての道を歩んでいることがとても不思議です。

　千葉大学に進学したものの、およそ褒められたものではない動機で入学した私は、学業に身が入らず成績は常に超低空飛行でした。学業以外では、千葉大循環器科の先生に診ていただきながら、細々ながらラグビーを再開し、いつしか生活はこちらがメインとなっていました。練習と筋トレに明け暮れ、部活後は仲間と酒を飲み、一方でスキューバダイビングのライセンスを取って、お金が貯まると沖縄の海に潜りに行くという生活でした。充実はしていたのですが、その頃の自分に会えるなら、もっと勉強するように言うと思います。当時、5,・6年生は皆、就職試験やマッチングに備え、初期研修を希望する病院の見学をしていましたが、私はといえば情けないことに見学にも行かず、学生時代最後の夏休みを楽しもうと沖縄に潜りに行きました。このことが、私の医師人生に大きく関わることになるとは、そのときは夢にも思いませんでした。

〈中編では、ラグビーや剣道を通じて多くの仲間に出会った米国留学や、東京労災病院、済生会前橋病院での研修医時代について語っていただきました。〉